第一阶段（1964年以前）：以形态学观察为主阶段

　　皮肤由于位于体表，看得见，摸得着，因此皮肤病学家历来十分注重形态学的描述，翻开皮肤学的书籍，以形态学特点而命名的疾病俯拾皆是，如银屑病，远心性环形红斑，玫瑰糠疹，湿疹等，在疱病也是一组以形态学特点描述为主的疾病。

　　形态学的描述始于肉眼的观察，着力描述大体形态的改变。对于组织水平的形态学观察，虽然自十八世纪开始，但不系统，不细致。五十年代，Lever以在显微镜下对皮肤病作细腻、详尽、、正确的描述而将对皮肤病形态的描述从肉眼水平推进到了镜下的细胞水平，成为现代皮肤组织病理学的奠基人。也正是Lever教授揭开了四十年大疱病发展的序幕。

　　这一阶段Lever对大疱病的贡献主要在以下两个方面。

　　第一，1953年Lever首次对大疱性类天疱疮（BP）作了描述，从而将后天大疱病分为以表皮棘层松解导致表皮内疱为特点的天

疱疮组，及经表皮下疱为特点的类天疱疮组，而在此以前，类天疱疮或是诊为慢性大疱性多形红斑，或是诊断为慢性良性寻常性天疱疮，法国学者称为大疱性疱疹样皮炎。

　　第二，提出了以类固醇皮质激素为主治疗天疱疮及BP的方案[2] 。类固醇皮质激素的合理，正确应用对降低天疱疮及BP的死亡率，提高治愈率起了关键的作用。

　　至60年代后期，电子显微镜的应用又使我们对形态学的观察从细胞水平推进到亚细胞的超微结构水平。

　　中华皮肤科杂志在这一阶段关于大疱病的文章主要是个案报告，第一篇是1956年童冠的“疱疹样皮炎十一例报告”[3]以后1957年沈大为“落叶性天疱疮三例报告”[4]，1958年黄明一，何玉琼“寻常性天疱疮，附一例报告”[5]，杂志上发表的首篇大疱性类天疱疮文章是1958年四川医学院皮肤性病学教研组写的临床病例讨论[6]。

　　在这一阶段，无论是国内还是国外学者，对于DH及BP在组织病理的鉴别尚不清楚，童冠医生所写的疱疹样皮炎一文就认为疱内多数嗜酸性细胞浸润为其特点。我科在50年代病理诊断的疱疹样皮炎，有许多病例在疱下真皮内有多数嗜酸性细胞浸润，目前看可能应诊为BP。

　　第二阶段（1964～1980）：免疫病理发展阶段

　　六十年代免疫学的迅速发展促使学者们对原先不明原因的疱病进行新的探索，而新的免疫学技术的出现又为研究工作提供了工具，其中免疫荧光技术对大疱病的认识尤为重要。

　　1964年Beutner及Jondon发表的“以间接免疫荧光染色显示寻常性天疱疮患者血清的皮肤抗体”[7]一文标志着免疫病理发展阶段的开始，以显示组织中有否免疫球蛋白及补体沉积的直接免疫荧光技术（DIF）及以显示血清中有否循环抗体的间接免疫荧光技术（IIF）迅速地用于对大疱病的研究，并取得了一系列发现，重要的有：

　　1967年Jondon等发现BP患者的血清中存在有抗基底膜带（BMZ）抗体，在患者皮损周围的BMZIgG，C3的沉积[8]。

　　1967年Cormane发现在DH患者皮损的真皮乳头顶部有颗粒状免疫球蛋白的沉积[9]，1969年Van Der Meer指出该免疫球蛋白绝大多数系IgA[10]，至70年代后则陆续发现了患者血清中存在有抗网织纤维抗体，抗谷胶蛋白抗体及抗肌内膜抗体等。

　　1971年Chorzelski首先注意到IgA有两种沉积方式，一种呈颗粒状沉积于真皮乳头顶部，一种呈线状沉积于BMZ[11]。至1979年线状IgA大疱性皮肤病正式命名，并被公认为是一个不同于DH独立的疾病[12]。

　　1973年Kushniruk首先报告获得性大疱性表皮松解症（EBA）皮损周围皮肤DIF示BMZ有IgG及C3沉积，部分病例血清中有循环抗BMZ抗体[13]。1984年Gammom以1MNACL分离皮肤作底物作IIF，显示BMZ荧光位于分离皮肤的真皮侧，说明EBA是不同于BP的一个自身免疫性大疱病。

　　1973年Provost及Tomasi报告了妊娠疱疹患者皮损周围皮肤DIF检查示BMZ线状C3沉积，并进而发现患者血清中存在具有较强结合补体能力的因子称为妊娠疱疹因子（HG因子）[14]，以后Jondon及Katz等证明HG因子为具有固定补体能力的IgG。

　　1972年Bean及其同事[15]，1973年Holubar及其同事先后发现瘢痕性类天疱疮口腔及皮肤等损害的BMZ有IgG及C3的线状沉积，在少数病人的血清中可检出循环抗BMZ带抗体。

　　总之，自1964年Beutner及Jondon采用免疫荧光技术发现了天疱疮抗体后，短短十余年在大疱病的研究上取得了一系列突破性的进展，发现了许多后天性大疱病患者的皮损中有免疫球蛋白或补体的沉积，在血清中存在有循环自身抗体，从而揭示了这一组疾病的自身免疫性质。临床上，免疫荧光技术从60年代后期开始成为诊断大疱病的常见手段。

　　在这一世界科技高速发展阶段，我国正开展轰轰烈烈的文化大革命，内耗使我国与世界发达国家的科技差距进一步拉大。免疫荧光技术虽然在我国皮肤界自70年代中期开始应用于临床，大多是限于抗核抗体的检测，用于大疱病的检测由于受冰冻切片机的限制，迟至80年代才较普遍的开展，并陆续在中华皮肤科杂志上有报告[16]。

　　第三阶段（1984年－－）：分子生物学发展阶段

　　进入八十年代以后，分子生物学异军突起，免疫印迹，分子杂交，DNA探针等技术的出现很快将研究工作推向分子水平，推向DNA及基因的研究。大疱病的研究也很快跟上了这一潮流，它是从对自身抗体的研究转而向自身抗原的研究开始的。

　　Stanley在1984年发表的“从正常人皮肤提取类天疱疮抗原的辨认及部分特性”（17）可以作为第二与第三阶段的分水岭。Stanley也成为这一阶段的杰出代表，他的贡献是多方面的。

　　⒈1984年首先辨认BP抗原为分子量230KD的糖蛋白[17]。

　　⒉1988年首次克隆了230KD BP抗原的人角朊细胞cDNA[18]。

　　⒊首先辨认寻常性天疱疮的抗原分子量为210KD的糖蛋白，由二个分子量分别为130KD在及20KD的多肽链所组成，并证明该抗原是细胞粘合分子（CAM）家族中的一员即钙粘素（Cadherins）[19]。

　　基于Stanley对大疱病抗原分子生物学特性研究的杰出贡献，在1992年6月召开的第18届世界皮肤病学会议上被授予Alfred-Marchionini研究奖。

　　在这一阶段的其他重要发现有：

　　1984年Woodley及其同事辨认了获得性大疱性表皮松解症抗原分子量为290KD[20]，该抗原是连结皮乳头及基底膜锚状纤维的主要蛋白成分：Ⅶ型前胶原。目前的研究还表明先天性营养不良性大疱性表皮松解症就是由于Ⅶ型前胶原的先天性缺陷所致。

　　1983年朱学骏与Bystryn从对BP免疫荧光结果分析提出BP抗原的异质性[21]。1986年Labies及其同事以免疫印迹技术从分子水平上表明BP抗原具有异质性[22]。1990年朱学骏及其同事提出160KD分子为BP的次要抗原及一个新的基底膜成分[23]。1990年Diaz及其同事分离得到了表达180KD BP抗原的人角朊细

胞cDNA克隆。1992年Uitto等进一步研究表明BP230（BP Agl）的基因位于染色体6Pterq-15，BP160（BPAg2）的基因位于10Q24-23。

　　我国在八十年代对大疱病无论在临床还是实验室研究上均取得长足的进展。由于大疱病的免疫荧光检查在我国逐渐普遍开展，因此线状IgA大疱性皮肤病、获得性大疱病表皮松解症等需要依靠免疫荧光作诊断的大疱病自1984年后陆续有了报告。疱疹样天疱疮国外文献报告不多，我国自1983年靳培英报告11例后[24]，郭英年、翁孟武等又报告了数十例，对其组织病理改变及免疫病理特点均作了详细的描述。与疱疹样天疱疮相反，疱疹样皮炎在西方国家是较为常见的，我国靳培英1991年对国内所报告的病例进行了回顾分析，提出“尚未发现我国有典型的疱疹样皮炎的报告”[25]，为何疱疹样天疱疮在我国较为常见，而疱疹样皮炎皮炎则少见，这是否与我国人群的HLA抗原分布有关？在大疱病的治疗上，也已摸索了一套适合我国国情的用药方案，治愈率已达到发达国家的水平。实验室研究方面，对大疱病抗原的研究已经起步，其中对BP抗原的研究已取得可喜的发现，天疱疮的动物实验模型也已经建立[26]。总之，国内已经有一支致力于大疱病临床及基础研究的队伍，并提出了一些独立的观点。

　　四十年来，在人类历史长河中只是短短的一瞬，但从上述简单的回顾，可以看出，在这四十年中我们对大疱病的认识已有了何等的飞跃！从对现象的观察，皮损的描述，到对病因的研究，本质的探讨，相信彻底揭开大疱病的奥秘，特别是自身免疫现象的本质已经为时不远了。

　　四十年来大疱病的进展是与整体医学水平，特别是基础研究水平息息相关的。正是近代免疫学理论及方法上的突破，分子生物学，基因工程的进展才使我们对大疱病的认识逐步深入。这告诉我们，作为皮肤科医生，必须密切注视基础医学领域的进展，必须密切注视高新技术领域的进展，并将它们及时应用，移植于对皮肤疾病的研究。

　　四十年来大疱病的进展还使我们看到，每一阶段的带头人往

往都是些“小人物”，无论是Lever,Jondon还是Stanley，在他们的代表作发表时都不到四十岁，其中Jondon在Beutner指导下发现疱病抗体时，还只是个医学院的学生！但正是他们的勤奋、刻苦，勇于探索的精神，得以在大疱病的研究上了杰出的贡献！他们，特别是年青一代，只要不畏艰辛，勤于思索，努力工作，就一定能在大疱病乃至皮肤病的研究工作中做出贡献。

  　　　　　参　考　文　献　

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    4.沈大为.落叶性天疱疮三例报告.中华皮肤科杂志,1957;5:121

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    6.四川医学院皮肤性病学教研组.大疱性类天疱疮临床病例讲座.中华皮肤科杂志,1958; 6:173

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